Kræft i tidligt stadie vs. metastatisk kræft

Relevansen af nye kliniske endepunkter i studier af kræft i tidligt stadie

Fra et klinisk perspektiv er det centralt, at man skelner mellem kræft i tidligt stadie og metastatisk kræft. Når man har at gøre med sidstnævnte, er behandlingsmålet primært at forsinke sygdomsprogression og død. Ved kræft i tidligt stadie kan man have et kurativt sigte og et primært mål om at minimere risikoen for recidiv. Det kliniske stadie har betydning for behandlingsmuligheder og -mål, og det kræver en nuanceret tilgang til, hvordan vi vurderer effekten af behandlinger i kræftstudier.^1,2

Samlet overlevelse (OS) bliver ofte betragtet som den gyldne standard for måling af effekt inden for kræftforskning. OS er et objektivt, patientorienteret endepunkt, som er nemt at måle, idet det defineres som tiden fra randomisering til død og samtidig er robust over for eventuel forskningsbias.²

Anvendeligheden af OS har dog flere begrænsninger, når det bruges til at vurdere effekten af lægemidler til kræft i tidligt stadie.² Indikationsudvidelser af eksisterende lægemidler bliver løbende godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA),^3,4 og eksempelvis rykker immunterapien frem i behandlingsalgoritmen og bliver standardbehandling til nogle typer kræft i tidligt stadie.^5,6 For disse patienter er et recidiv en forudsætning for sygdomsrelateret død, men efter et tilbagefald er det blevet mere almindeligt, at de kan modtage flere forskellige behandlingslinjer.^7–10 Endepunktet OS måler derved ikke kun effekten af én behandling i tidligt stadie, men den summerede effekt af multiple og heterogene behandlingslinjer. Dette giver et mudret billede af effekten af den individuelle behandling, der undersøges i et klinisk studie.²

Kræftoverlevelsen i Danmark har været støt stigende de seneste år. Danskerne lever stadig længere efter en kræftdiagnose – især hvis kræften opdages tidligt.^11,12 Det betyder, at kliniske studier, der undersøger OS, er tidskrævende. Udskydes implementeringen af et EMA-godkendt lægemiddel til kræft i tidligt stadie, indtil modne OS data foreligger, spildes dyrebar tid, hvor patienterne kunne være blevet behandlet med et potentielt kurativt formål. Adjuverende behandling af malignt melanom er et godt eksempel på, at man ikke skal afvente modne OS-data, før en behandling tages i brug. Den adjuverende behandling af stadie III malignt melanom efter komplet resektion med PD-1-hæmmere blev anbefalet som standardbehandling af Medicinrådet i Danmark hhv. d. 14. november 2018¹³ og d. 13. marts 2019.¹⁴ Efter mere end fire år som standardbehandling og seks år efter studie-initiering, foreligger der fortsat ikke modne OS data. I studier af kræft i tidligt stadie skal der således andre endepunkter end OS i spil for at afspejle patienternes forventede udbytte af en given behandling. Fordelen er samtidig, at man ikke behøver at vente lige så lang tid på at indsamle data, der kan understøtte en evaluering af effekten.

Relevante endepunkter i kræft i tidligt stadie

For at evaluere effekten af en behandling i kræft i tidligt stadie er det vigtigt at måle de relevante kliniske endepunkter, der korrelerer med de primære behandlingsmål. I tabel 1 er de relevante primære behandlingsmål inden for forskning i hhv. kræft i tidligt stadie og metastatisk kræft præsenteret.

I metastatisk kræft giver det god mening at måle på OS, da det er korreleret med det primære behandlingsmål, som er at øge overlevelsen. Ved kræft i tidligt stadie forudsætter død, og dermed endepunktet OS, at patienten først har fået et recidiv. De skal således først have oplevet et event (som kan måles med endepunktet hændelsesfri overlevelse (EFS)¹⁵ eller have tilbagevendt sygdom, som kan måles med endepunktet recidivfri overlevelse (RFS)^16,17 eller sygdomsfri overlevelse (DFS).¹⁸ Disse endepunkter er netop korrelerede med det primære behandlingsmål: At nedsætte risikoen for recidiv.

Hvilke endepunkter, der er mest relevante at anvende, når det drejer sig om kræft i tidligt stadie afhænger af studiedesign, og hvorvidt der er tale om neoadjuverende og/eller adjuverende behandling.^a

Tabel 1: Kliniske endepunkter i hhv. kræft i tidligt stadie og metastatisk kræft

Definitioner af endepunkter i kræft i tidligt stadie

Primære endepunkter i kræft i tidligt stadie

• Hændelsesfri overlevelse (EFS, event-free survival) bruges udelukkende i studier hvor patienterne modtager neoadjuverende behandling (+/- adjuverende behandling) og defineres som tiden, fra patienten bliver randomiseret til en given behandling og frem til, at der indtræffer en hændelse, som behandlingen havde som mål at undgå/forsinke (sygdomsprogression, lokal- eller fjernrecidiv eller død).^2,21 EFS er et mere nøjagtigt klinisk endepunkt i studier end OS, da EFS ikke påvirkes af akkumulerede effekter af efterfølgende behandlingslinjer.¹⁷
• Patologisk komplet respons (pCR, pathological complete response) er et klinisk endepunkt, som bruges i forbindelse med neoadjuverende behandling efterfulgt af kirurgi. Det defineres ved komplet tumorsvind på operationstidspunktet i henhold til TNM-klassifikation ypT0/Tis ypN0.²¹ At opnå pCR korrelerer med en lavere risiko for recidiv samt forbedret EFS og OS.^{22–24 a} Forberedende behandling inden en operation og/eller behandling, der forebygger tilbagefald af sygdommen.
• Sygdomsfri overlevelse (DFS, disease-free survival) er et klinisk endepunkt, der benyttes i adjuverende studier og defineres som tiden fra randomisering til første tilbagefald eller død. Definitionen af DFS inkluderer lokalt eller metastatisk tilbagefald, anden primær tumor og død af enhver årsag som en hændelse.^25,26
• Recidivfri overlevelse (RFS, recurrence-free survival) inkluderer samme hændelser som DFS dog med undtagelse af sekundære primære tumorer.^17,26,27 RFS-data kan anvendes til vurdering af, om der er en klinisk relevant forskel i effekt mellem lægemidlerne.²⁸

Sekundære endepunkter i kræft i tidligt stadie

• Fjern-metastase-fri overlevelse (DMFS, distant metastasis-free survival) defineres som tiden fra randomisering til påvisning af fjernmetastase eller død.¹⁷ DMFS er et relevant sekundært klinisk endepunkt, når det drejer sig om studier, der undersøger kræft i tidligt stadie. DMFS repræsenterer behandlingens potentielle evne til at minimere risikoen for fjernrecidiv.²⁹ DMFS er tæt korreleret med OS, idet udviklingen af fjernmetastaser har en direkte sammenhæng med overlevelse. DMFSdata kommer typisk senere end data på EFS, RFS og DFS, men det er tilgængeligt tidligere end OSdata.
• Samlet overlevelse (OS) defineres som tiden fra randomisering til død af enhver årsag.²
• Progressionsfri overlevelse (PFS) defineres som tiden fra randomisering til første tegn påsygdomsprogression eller død.²

Valg af klinisk endepunkt i forhold til behandlingsfase

Klinisk forskning har historisk primært fokuseret på livsforlængelse som behandlingsmål for metastatisk kræft, hvilket er i overensstemmelse med endepunktet OS. Tidligere fandtes der kun et begrænset antal behandlinger, men behandlingslandskabet inden for kræftområdet udvikles hele tiden.

I dag godkendes nye behandlinger, ligesom kendte lægemidler får indikationsudvidelser, ofte ud fra kliniske studier, der evaluerer mål som DFS og DMFS. Med de neoadjuverende og adjuverende behandlinger, er der sket et skifte i, hvilke forskningsparametre, der er relevante ift. behandlingsmål. I adjuverende behandling er fokus først og fremmest at minimere risiko for recidiv, og relevante kliniske endepunkter er RFS eller DFS.^2,17

Definitionen af RFS og DFS er enslydende, men inden for visse sygdomsområder inkluderer RFS kun tilbagefald af samme primære tumor, hvor DFS også dækker over anden primær tumor.^33,34 Endepunkterne bruges forskelligt i kliniske studier, hvor DFS f.eks. anvendes i studier af renalcellekarcinom (RCC)¹⁸ og RFS bruges i studier af melanom.³⁵

Det er vigtigt at holde sig for øje, hvordan de bliver defineret i de individuelle studier. Inden for klinisk forskning i neoadjuverende behandlinger og eventuelt efterfulgt af adjuverende behandlinger er EFS og pCR relevante kliniske endepunkter ift. at kunne evaluere effekten af den givne behandling.²

Med nye og udvidede behandlingsmuligheder, og kræftforskning i kontinuerlig udvikling, skal vi vænne os til en mere nuanceret brug af kliniske endepunkter. De primære behandlingsmål er forskellige, afhængigt af om der er tale om kræftbehandling til metastatisk kræft eller kræft i tidligt stadie. Det er således helt centralt at måle de relevante kliniske endepunkter, der korrelerer med de primære behandlingsmål, når effekten af en behandling skal evalueres.

Referencer

1. Kræftens Bekæmpelse. Hvis kræften er kommet igen. Published January 14, 2020. Accessed May 23, https://www.cancer.dk/hjaelp-viden/hvis-du-har-kraeft/hvis-kraeften-kommer-igen/WHO. The Global Cancer Observatory March, 2021. Denmark Globocan 2020. 2021.
2. Delgado A, Guddati AK. Clinical Endpoints in Oncology-a Primer. Vol 11.; 2021. www.ajcr.us/
3. European Medicines Agency (EMA). Keytruda, Procedural Steps Taken and Scientific Information after the Authorisation.; 2023.
4. European Medicines Agency (EMA). Opdivo, Procedural Steps Taken and Scientific Information after the Authorisation.; 2023.
5. DMG. Adjuverende Behandling Af.; 2021.
6. Medicinrådet. Baggrund for Medicinrådets Anbefaling Vedrørende Pembrolizumab Som Mulig Standardbehandling Til Adjuverende Behandling Af Modermaerkekraeft.; 2019. www.medicinraadet.dk
7. Danske Multidisciplinære Cancer Grupper (DBCG). Klinisk Retningslinje: Systemisk Behandling Af Brystkræft III– Palliativ Og Systemisk Behandling Af Metastaserende Brystkræft (MBC), Version 1.3.; https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/godkendelse/sundhedspersoners-tilknytning-tilvirksomheder/lister-over-
8. Dansk Renal Cancer Database (DaRenCa). Klinisk Retningslinje: Renalcellecarcinomer – Onkologisk Behandling.; 2023.
9. Dansk Melanom Gruppe (DMG). Klinisk Retningslinje: Onkologisk Behandling Af Inoperabel Metastatisk Melanom, Version 1.0.; 2019. www.dmcg.dk/kliniske-retningslinjer
10. Medicinrådet. Medicinrådets Lægemidler Metastatisk Nyrekræft.; 2020. www.medicinraadet.dk
11. Kræftens Bekæmpelse. Kræft i Danmark.; 2022.
12. Sundhedsdatastyrelsen. Kræftoverlevelse i Danmark 2006-2020, Version 1.0.; 2022. www.sundhedsdata.dk
13. Medicinrådet. Medicinrådets Anbefaling Vedrørende Nivolumab Som Mulig Ssandardbehandling Til Adjuverende Behandling Af Modermærkekræft.; 2018.
14. Medicinrådet. Sundhedsfaglig Vurdering.; 2019. www.medicinraadet.dk
15. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;386(6):556-567. doi:10.1056/nejmoa2112651
16. Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. 2022;399(10336):1718-1729. doi:10.1016/S0140-6736(22)00562-1
17. Eggermont AMM, Blank CU, Mandalà M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):643-654. doi:10.1016/S1470-2045(21)00065-6
18. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2021;385(8):683-694. doi:10.1056/nejmoa2106391
19. Pavani Chalasani. Breast Cancer Treatment & Management. Medscape.
20. Ozols RF. Treatment goals in ovarian cancer. International Journal of Gynecologic Cancer. 2005;15(Suppl 1):3-11. doi:10.1136/ijgc-00009577-200505001-00002
21. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/nejmoa1910549
22. Davey MG, Browne F, Miller N, Lowery AJ, Kerin MJ. Pathological complete response as a surrogate to improved survival in human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer: systematic review and meta-analysis. BJS Open. 2022;6(3). doi:10.1093/bjsopen/zrac028
23. Spring LM, Fell G, Arfe A, et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis. Clinical Cancer Research. 2020;26(12):2838-2848. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3492
24. Rosner S, Liu C, Forde PM, Hu C. Association of Pathologic Complete Response and Long-Term Survival Outcomes Among Patients Treated With Neoadjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy for NSCLC: A Meta-Analysis. JTO Clin Res Rep. 2022;3(9). doi:10.1016/j.jtocrr.2022.100384
25. Powles T, Tomczak P, Park H, et al. Pembrolizumab versus Placebo as Post-Nephrectomy Adjuvant Therapy for Clear Cell Renal Cell Carcinoma (KEYNOTE-564): 30-Month Follow-up Analysis of a Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Vol 23.; 2022. www.thelancet.com/oncology
26. Cohen R, Vernerey D, Bellera C, et al. Guidelines for time-to-event end-point definitions in adjuvant randomised trials for patients with localised colon cancer: Results of the DATECAN initiative. Eur J Cancer. 2020;130:63-71. doi:10.1016/j.ejca.2020.02.009
27. Suciu S, Eggermont AMM, Lorigan P, et al. Relapse-free survival as a surrogate for overall survival in the evaluation of stage II-III melanoma adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2018;110(1):87-96. doi:10.1093/jnci/djx133
28. Medicinrådet. Medicinrådets Protokol for En Fælles Regional Behandlingsvejledning Vedrørende Lægemidler Til Adjuverende Behandling Af Modermærkekræft.; 2019. www.medicinraadet.dk
29. Amabile S, Roccuzzo G, Pala V, et al. Clinical significance of distant metastasis-free survival (Dmfs) in melanoma: A narrative review from adjuvant clinical trials. J Clin Med. 2021;10(23). doi:10.3390/jcm10235475
30. Smith MR, Mehra M, Nair S, Lawson J, Small EJ. Relationship Between Metastasis-free Survival and Overall Survival in Patients With Nonmetastatic Castration-resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2020;18(2):e180-e189. doi:10.1016/j.clgc.2019.10.030
31. Knop AS. Brystkræft, fakta. Sundhed.dk. Published September 15, 2021. Accessed June 15, 2023. https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/brystsygdomme/sygdomme/brystkraeft/brystkraeft-fakta/
32. Jensen AB. Symptomer og behandling af fjernmetastaser ved brystkræft. Kræftens Bekæmpelse. Published September 7, 2021. Accessed June 15, 2023. https://www.cancer.dk/brystkraeftmammacancer/tilbagefald-brystkraeft/fjernmetastaser-brystkraeft/
33. Cohen R, Vernerey D, Bellera C, et al. Guidelines for time-to-event end-point definitions in adjuvant randomised trials for patients with localised colon cancer: Results of the DATECAN initiative. Eur J Cancer. 2020;130:63-71. doi:10.1016/J.EJCA.2020.02.009
34. Birgisson H, Wallin U, Holmberg L, Glimelius B. Survival endpoints in colorectal cancer and the effect of second primary other cancer on disease free survival. BMC Cancer. 2011;11. doi:10.1186/1471- 2407-11-438
35. Eggermont AMM, Kicinski M, Blank CU, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Pembrolizumab or Placebo in Stage III Melanoma. NEJM Evidence. 2022;1(11). doi:10.1056/EVIDOA2200214